2020版《中國藥典》-不溶性微粒檢查法
本法系用以檢查靜脈用注射劑(溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液)及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。
本法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測定時,應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定,并以顯微計(jì)數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)。
光阻法不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑,也不適用于進(jìn)人傳感器時容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。對于黏度過高,采用兩種方法都無法直接測定的注射液,可用適宜的溶劑稀釋后測定。試驗(yàn)環(huán)境及檢測試驗(yàn)操作環(huán)境應(yīng)不得引人外來微粒,測定前的操作應(yīng)在潔凈工作臺進(jìn)行。玻璃儀器和其他所需的用品均應(yīng)潔凈、無微粒。本法所用微粒檢查用水(或其他 適 宜 溶 劑 ),使用前須經(jīng)不大于 1.0?的微孔濾膜濾過。
取微粒檢查用水(或其他適宜溶劑)符合下列要求:光阻法 取 50m l測定,要求每10m l含10?及 10?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在1 0粒以下,含 25?及 25?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 粒以下。顯微計(jì)數(shù)法取50m l測定,要求含10Hm及 10?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 0粒以下,含 25?及25?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在5 粒以下。
一、(光阻法)
測定原理當(dāng)液體中的微粒通過一窄細(xì)檢測通道時,與液體流向垂直的入射光,由于被微粒阻擋而減弱,因此由傳感器輸出的信號降低,這種信號變化與微粒的截面積大小相關(guān)。
對儀器的一般要求儀器通常包括取樣器、傳感器和數(shù)據(jù)處理器三部分。
測量粒徑范圍為2? 100?,檢測微粒濃度為0? 10 000個/ml。
儀器的校準(zhǔn)所用儀器應(yīng)至少每6 個月校準(zhǔn)一次。
(1) 取樣體積待儀器穩(wěn)定后 ,取多于取樣體積的微粒檢查用水置于取樣杯中,稱定重量,通過取樣器由取樣杯中量取一定體積的微粒檢查用水后,再次稱定重量。以兩次稱定的重量之差計(jì)算取樣體積。連續(xù)測定3 次 ,每次測得體積與量取體積的示值之差應(yīng)在± 5 % 以內(nèi)。測定體積的平均值與量取體積的示值之差應(yīng)在± 3 % 以內(nèi)。也可采用其他適宜的方法校準(zhǔn),結(jié)果應(yīng)符合上述規(guī)定。
(2) 微粒計(jì)數(shù)取相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于 5 % ,平均粒徑為 10?的標(biāo)準(zhǔn)粒子,制 成 每 lm l中 含 1000? 1500微粒數(shù)的懸浮液,靜 置 2 分鐘脫氣泡,開啟攪拌器,緩慢攪拌使其均勻(避免氣泡產(chǎn)生),依法測定3 次,記 錄 5?通道的累計(jì)計(jì)數(shù),棄初測定數(shù)據(jù),后兩次測定數(shù)據(jù)的平均值與已知粒子數(shù)之差應(yīng)在±2 0 %以內(nèi)。
(3) 傳感器分辨率取相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于 5 % ,平均粒徑為10? 的標(biāo)準(zhǔn)粒子(均值粒徑的標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1?),制 成 每 lm l中 含 1000? 1 50 0微粒數(shù)的懸浮液,靜置 2 分鐘脫氣泡,開啟攪拌器,緩慢攪拌使其均勻(避免氣泡產(chǎn)生),依法測定化8?、10?和 12?三個通道的粒子數(shù) ,計(jì) 算 8?與10?兩個通道的差值計(jì)數(shù)和10?與兩個通道的差值計(jì)數(shù),上述兩個差值計(jì)數(shù)與10?通道的累計(jì)計(jì)數(shù)之比都不得小于6 8 % 。若測定結(jié)果不符合規(guī)定 ,應(yīng)重新調(diào)試儀器后再次進(jìn)行校準(zhǔn) .符合規(guī)定后方可使用。
如所使用儀器附有自檢功能,可進(jìn)行自檢。
檢查法
(1) 標(biāo)示裝量為25m l或 25m l以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外,取供試品至少4 個 ,分別按下法測定:用水將容器外壁洗凈,小 心 翻 轉(zhuǎn) 2 0 次,使溶液混合均勻,立即小心開啟容器,先倒出部分供試品溶液沖洗開啟口及取樣杯,再將供試品溶液倒入取樣杯中,靜 置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡,置于取樣器上(或?qū)⒐┰嚻啡萜髦苯又糜谌悠魃希?。開啟攪拌,使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生),每個供試品依法測定至少3 次,每次取樣應(yīng)不少于5ml,記錄數(shù)據(jù),棄初次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。
標(biāo)示裝量為25m l以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液 除 另 有 規(guī) 定 外 ,取供試品至少4 個 ,分別按下法測定:用水將容器外壁洗凈,小心翻轉(zhuǎn) 2 0 次 ,使溶液混合均勻,靜置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡,小心開啟容器,直接將供試品容器置于取樣器上,開啟攪拌或以手緩緩轉(zhuǎn)動,使溶液混勻(避免產(chǎn)生氣泡),由儀器直接抽取適量溶液(以不吸入氣泡為限),測定并記錄數(shù)據(jù),棄初次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。
(2)項(xiàng)下的注射用濃溶液如黏度太大,不便直接測定時,可經(jīng)適當(dāng)稀釋,依法測定。也可采用適宜的方法,在潔凈工作臺小心合并至少4個供試品的內(nèi)容物(使總體積不少于 25ml),置于取樣杯中,靜 置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡,置于取樣器上。開啟攪拌,使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生),依法測定至少4 次,每次取樣應(yīng)不少于5ml。棄初測定數(shù)據(jù),取后續(xù)3次測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果,根據(jù)取樣體積與每個容器的標(biāo)示裝置體積,計(jì)算每個容器所含的微粒數(shù)。
(3) 靜脈注射用無菌粉末除另有規(guī)定外 ,取供試品至少4個 ,分別按下法測定:用水將容器外壁洗凈,小心開啟瓶蓋,精密加人適量微粒檢查用水(或適宜的溶劑),小心蓋上瓶蓋,緩緩振搖使內(nèi)容物溶解,靜 置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡,小心開啟容器,直接將供試品容器置于取樣器上,開啟攪拌或以手緩緩轉(zhuǎn)動,使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生),由儀器直接抽取適量溶液(以不吸人氣泡為限),測定并記錄數(shù)據(jù) ;棄次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。
也可采用適宜的方法,取至少4 個供試品,在潔凈工作臺上用水將容器外壁洗凈,小心開啟瓶蓋,分別精密加人適量微粒檢查用水(或適宜的溶劑),緩緩振搖使內(nèi)容物溶解,小心合并容器中的溶液(使總體積不少于25ml),置于取樣杯中,靜 置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡,置于取樣器上。開啟攪拌,使溶液混勻(避免氣泡產(chǎn)生),依法測定至少4 次 ,每次取樣應(yīng)不少于5ml,棄初次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。
供注射用無菌原料藥按各品種項(xiàng)下規(guī)定,取供試品適量(相當(dāng)于單個制劑的大規(guī)格量)4份,分別置取樣杯或適宜的容器中,照上述(3)法 ,自 “精密加入適量微粒檢查用水(或適宜的溶劑),緩緩振搖使內(nèi)容物溶解”起 ,依法操作,測定并記錄數(shù)據(jù),棄初次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。
結(jié)果判定
(1) 標(biāo)示裝量為100m l或 100m l以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外,每 l m l 中含以上的微粒數(shù)不得過2 5 粒 ,含 2 5?及 25?以上的微粒數(shù)不得過3 粒 。
(2) 標(biāo)示裝量為100m l以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外,每個供試品容器(份)中 含 10?及 10?以上的微粒數(shù)不得過6000粒,含 25?及 25?以上的微粒數(shù)不得過600粒。
第二法(顯微計(jì)數(shù)法)
對儀器的 一 般要求儀器通常包括潔凈工作臺、顯微鏡、微孔濾膜及其濾器、平皿等。潔凈工作臺高效空氣過濾器孔徑為0.45?氣流方向由里向外。
顯微鏡雙筒大視野顯微鏡,目鏡內(nèi)附標(biāo)定的測微尺(每格5? 10?)。坐標(biāo)軸前后、左右移動范圍均應(yīng)大于30mm,顯微鏡裝置內(nèi)附有光線投射角度、光強(qiáng)度均可調(diào)節(jié)的照明裝置。檢測時放大100倍。
微孔濾膜孔徑0. 45?、直 徑 25m m或 13mm, —面印有間隔3m m的格柵;膜 上 如 有 10?及 10?以上的不溶性微粒,應(yīng) 在 5 粒以下,并 不 得 有 及 25?以上的微粒,必要時,可用微粒檢査用水沖洗使符合要求。
檢查前的準(zhǔn)備在潔凈工作臺上將濾器用微粒檢查用水(或其他適宜溶劑)沖洗至潔凈,用平頭無齒鑷子夾取測定用濾膜,用微粒檢查用水(或其他適宜溶劑)沖洗后,置濾器托架上;固定濾器,倒置,反復(fù)用微粒檢查用水(或其他適宜溶劑)沖洗濾器內(nèi)壁,控干后安裝在抽濾瓶上,備用。
檢查法
(1) 標(biāo)示裝量為25m l或 25m l以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外,取供試品至少4 個 ,分別按下法測定:用水將容器外壁洗凈,在潔凈工作臺上小心翻轉(zhuǎn)2 0次 ,使溶液混合均勻,立即小心開啟容器,用適宜的方法抽取或量取供試品溶液25ml,沿濾器內(nèi)壁緩緩注入經(jīng)預(yù)處理的濾器(濾膜直徑25mm)中。靜 置 1 分鐘,緩緩抽濾至濾膜近干,再用微粒檢查用水25ml,沿濾器內(nèi)壁緩緩注入,洗滌并抽濾至濾膜近干,然后用平頭鑷子將濾膜移置平皿上(必要時,可涂抹極薄層的甘油使濾膜平整),微啟蓋子使濾膜適當(dāng)干燥后,將平皿閉合,置顯微鏡載物臺上。調(diào)好入射光 ,放 大 100倍進(jìn)行顯微測量,調(diào)節(jié)顯微鏡至濾膜格柵清晰 ,移動坐標(biāo)軸,分別測定有效濾過面積上長粒徑大于10?和 25?的微粒數(shù)。計(jì)算三個供試品測定結(jié)果的平均值。
(2) 標(biāo)示裝量為25m l以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外 ,取供試品至少4 個 ,用水將容器外壁洗凈 ,在潔凈工作臺上小心翻轉(zhuǎn)2 0 次 ,使混合均勻,立即小心開啟容器,用適宜的方法直接抽取每個容器中的全部溶液 ,沿濾器內(nèi)壁緩緩注人經(jīng)預(yù)處理的濾器(濾膜直徑13mm)中,照上述(1)同法測定。
(3) 靜脈注射用無菌粉末及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外,照光阻法中檢査法的(3)或 (4)制備供試品溶液,同上述(1)操作測定。
結(jié)果判定
(1) 標(biāo)示裝量為 100m l或 100m l以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外,每 lm l中 含 10? 及10?以上的微粒數(shù)不得 過 1 2粒 ,含 25?及 25?以上的微粒數(shù)不得過2 粒
(2) 標(biāo)示裝量為100m l以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外,每個供試品容器(份)中 含 10?及10?以上的微粒數(shù)不得過3000粒,含 25?及25?以上的微粒數(shù)不得過300 粒 。
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